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甲苯磺丁脲

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简介

        甲苯磺丁脲(Tolbutamide)为白色结晶或结晶性粉末;无臭,无味。在丙酮或三氯甲烷中易溶,在乙醇中溶解,在水中几乎不溶;在氢氧化钠试液中易溶。临床上作为降血糖药,适用于稳定型的轻、中度的成年糖尿病患者。 

名称和标识符

Inchi : 1S/C12H18N2O3S/c1-3-4-9-13-12(15)14-18(16,17)11-7-5-10(2)6-8-11/h5-8H,3-4,9H2,1-2H3,(H2,13,14,15)

InChIKey : JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N

SMILES : S(C1C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=C([H])C=1[H])(N([H])C(N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)(=O)=O

BRN : 1984428

中文别名
  • 甲苯磺丁脲
  • 甲磺丁脲
  • 甲糖宁
  • 甲苯磺胺丁脲
  • 1-正丁基-3-(4-甲基磺酰)脲
  • 氨磺
  • 甲苯磺丁脲 EP标准品
  • 甲苯磺丁脲 USP标准品
  • 甲苯磺丁脲 标准品
  • 甲苯磺丁脲标准品(JP)
  • 1-丁基-3-(4-甲苯磺酰基)脲
  • N-(丁基氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺
  • 1-丁基-3-(4-甲基苯磺酰基)脲
英文别名
  • N-(Butylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide
  • 3-[P-TOLYL-4-SULFONYL]-1-BUTYLUREA
  • 1-BUTYL-3-(P-TOLYLSULFONYL)UREA
  • 1-BUTYL-3-(4-METHYLBENZENESULFONYL)UREA
  • 1-BUTYL-3-(4-METHYLPHENYLSULFONYL)UREA
  • 1-N-BUTYL-3-(P-TOLYLSULFONYL)UREA
  • TOLUINA
  • TOLBUTAMIDE
  • 1-butyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea
  • Benzenesulfonamide,N-[(butylamino)carbonyl]-4-methyl-
  • [14C]-Tolbutamide
  • [3H]-Tolbutamide
  • 1-(p-toluenesulfonyl)-3-n-butyl-urea
  • Artosin
  • Butamide
  • Diaben
  • Diabetol
  • Dirastan
  • Dolipol
  • Glyconon
  • Orinase
  • Rastinon
  • N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide
  • 1-Butyl-3-tosylurea
  • Tolbutamid
  • Aglicid
  • Tolumid
  • Arkozal
  • Orabet
  • Willbutamide
  • Diasulfon
  • Diabetamid
  • Diabuton
  • Tolbusal
  • Pramidex
  • Ipoglicone
  • Orezan
  • Oralin
  • Toluvan
  • Orinaz
  • Mobenol
  • Butamid
  • Artozin
  • Oterben
  • Drabet
  • Tolylsulfonylbutylurea
  • Sk-tolbutamide
  • Tolbutamidum
  • Tolbutamida
  • N-n-Butyl-N'-tosylurea
  • N-Butyl-N'-(p-tolylsulfonyl)urea
  • 1-Butyl-3-(p-methylphenylsulfonyl)urea
  • 1-p-
物化性质
计算特性

精确分子量 : 270.10400

同位素原子数量 : 0

氢键供体数量 : 2

氢键受体数量 : 3

重原子数量 : 18

可旋转化学键数量 : 5

复杂度 : 354

共价键单元数量 : 1

确定原子立构中心数量 : 0

不确定原子立构中心数量 : 0

确定化学键立构中心数量 : 0

不确定化学键立构中心数量 : 0

疏水参数计算参考值(XlogP) : 2.3

互变异构体数量 : 3

表面电荷 : 0

拓扑分子极性表面积 : 83.6

实验特性

颜色与性状 : 白色结晶粉末。无臭、无味

密度 : 1.2450

熔点 : 126.0 to 130.0 deg-C

折射率 : 1.6360 (estimate)

溶解度 : Soluble in chloroform.

稳定性 : Stable. Combustible.

PSA : 83.65000

LogP : 3.64560

Merck : 9507

溶解性 : 难溶于水。易溶于丙酮、乙醇、氯仿和碱溶液

最大波长(λmax) : 230(lit.)

安全信息

提示语 : 警告

信号词 : Warning

危害声明: H303

警示性声明: P312

危险品运输编号 : NONH for all modes of transport

WGK Germany: 2

危险类别码: 20/21/22-40-43-36-11

安全说明: S26-S36/37/39

RTECS号 : YS4550000

危险品标志: F F Xn Xn

风险术语 : R20/21/22

储存条件 : Powder -20°C 3 years   4°C 2 years In solvent -80°C 6 months   -20°C 1 month

TSCA : Yes

国际标准相关数据

EINECS : 200-594-3

海关数据

中国海关编码:

2935009090

概述:

2935009090 其他磺(酰)胺. 增值税率:17.0% 退税率:9.0% 监管条件:无 最惠国关税:6.5% 普通关税:35.0%

申报要素:

品名, 成分含量, 用途

Summary:

2935009090 other sulphonamides VAT:17.0% Tax rebate rate:9.0% Supervision conditions:none MFN tariff:6.5% General tariff:35.0%

生产方法和用途

生产方法 :

由异氰酸丁酯与对甲苯磺酰胺缩合制得,或由正丁胺盐酸盐与甲苯磺酰脲缩合而成。

用途 :

降血糖药,适用于稳定型的轻、中度的成年糖尿病患者。

化合物 64-77-7 合成路线 共 1 条合成路线
  • 5719-85-7
    64-77-7
参考资料

Reaxys RN : 1984428

Beilstein : 1984428

化合物详情(旧版)

药典标准

来源(名称)、含量(效价)

本品为1-丁基-3-(对甲苯基磺酰基)脲素。按干燥品计算,含C12H18N2O3S不得少于99.0%。

吸收系数

取本品,精密称定,加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(2010年版药典二部附录ⅣA),在229nm的波长处测定吸光度,吸收系数()为475~500。

鉴别

(1)取本品约0.3g,加硫酸溶液(1→3)12ml,加热回流30分钟,放冷,即析出白色沉淀,滤过,沉淀用少量水重结晶后,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ C),熔点约为138℃。

(2)取上述滤液,加20%氢氧化钠溶液使成碱性后,加热,即发生正丁胺的特臭。

(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》102图)一致。

检查

酸度

取本品1.0g,加水50ml,加热至沸,置冰浴中冷却至5℃以下,滤过;滤液加酚酞指示液数滴与氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)0.20ml,应显红色。

有关物质

取本品约37.5mg,精密称定,置25ml量瓶中,加甲醇15ml,振摇使溶解,用磷酸二氢铵溶液(pH 3.5)稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录ⅤD)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵1.725g,加水300ml使溶解,用磷酸调节pH值至3.5±0.05)-甲醇(375:625)为流动相,检测波长为254nm,理论板数按甲苯磺丁脲峰计算不低于4000。取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的50%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。

碱中不溶物

取本品1.0g,加氢氧化钠试液5.0ml,应完全溶解。

干燥失重

取本品,在105℃干燥3小时,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录ⅧL)。

炽灼残渣

不得过0.1%(2010年版药典二部附录Ⅷ N)。

重金属

取本品1.0g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第三法),含重金属不得过百万分之十。

含量测定

取本品0.5g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.04mg的C12H18N2O3S。[3] 

药物分析

方法名称: 甲苯磺丁脲原料药—甲苯磺丁脲的测定—中和滴定法

应用范围: 本方法采用滴定法测定甲苯磺丁脲原料药中甲苯磺丁脲的含量。

本方法适用于甲苯磺丁脲原料药。

方法原理: 供试品加中性乙醇溶解后,加酚酞指示液,用氢氧化钠滴定液滴定,根据滴定液使用量,计算甲苯磺丁脲的含量。

试剂: 1. 中性乙醇

2. 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)

3. 酚酞指示液

4. 基准邻苯二甲酸氢钾

仪器设备:

试样制备: 1. 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)

配制:取氢氧化钠适量,加水振摇使溶解成饱和溶液,冷却后,置聚乙烯塑料瓶中,静置数日,澄清后备用。取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL,加新沸过的冷水使成1000mL,摇匀。

标定:取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g,精密称定,加新沸过的冷水50mL,振摇,使其尽量溶解,加酚酞指示液2滴,用本液滴定,在接近终点时,应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解,滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量,算出本液的浓度。

贮藏:置聚乙烯塑料瓶中,密封保存;塞中有2孔,孔内各插入玻璃管1支,1管与钠石灰管相连,1管供吸出本液使用。

2. 酚酞指示液

取酚酞1g,加乙醇100mL使溶解。

操作步骤: 精密称取供试品约0.5g,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20mL溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.04mg的C12H18N2O3S。

注:“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。 

甲苯磺丁脲的药物分析

方法名称: 甲苯磺丁脲原料药—甲苯磺丁脲的测定—中和滴定法
应用范围: 本方法采用滴定法测定甲苯磺丁脲原料药中甲苯磺丁脲的含量。本方法适用于甲苯磺丁脲原料药。
方法原理: 供试品加中性乙醇溶解后,加酚酞指示液,用氢氧化钠滴定液滴定,根据滴定液使用量,计算甲苯磺丁脲的含量。
试剂: 1. 中性乙醇 2. 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)3. 酚酞指示液 4. 基准邻苯二甲酸氢钾
仪器设备:
试样制备: 1. 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)
配制:取氢氧化钠适量,加水振摇使溶解成饱和溶液,冷却后,置聚乙烯塑料瓶中,静置数日,澄清后备用。取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL,加新沸过的冷水使成1000mL,摇匀。
标定:取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g,精密称定,加新沸过的冷水50mL,振摇,使其尽量溶解,加酚酞指示液2滴,用本液滴定,在接近终点时,应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解,滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量,算出本液的浓度。
贮藏:置聚乙烯塑料瓶中,密封保存;塞中有2孔,孔内各插入玻璃管1支,1管与钠石灰管相连,1管供吸出本液使用。
                 2. 酚酞指示液(取酚酞1g,加乙醇100mL使溶解。)
操作步骤: 精密称取供试品约0.5g,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20mL溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.04mg的C12H18N2O3S。

参考文献: 中华人民共和国药典,国家药典委员会编,化学工业出版社,2005年版,一部,p.115。

甲苯磺丁脲的药理作用

为磺脲类口服降血糖药,主要选择地作用于胰岛β细胞,促进胰岛素的分泌,尤其是加强进餐后高血糖对胰β细胞岛素释放的兴奋作用。本品还能增强外源性胰岛素的降血糖作用,加强胰岛素的受体后作用,而糖耐量的改善可导致血浆胰岛素的浓度降低,其结果将使胰岛素受体数目增加进而导致胰岛素的敏感性增高。对于胰岛素损害不严重病例,由于磺脲类能促进β细胞的分泌,恢复其代偿功能,故有一定疗效。总的作用是降低空腹血糖与餐后血糖。

药代动力学

口服吸收快,一般口服30分钟内出现在血中,口服后3~4小时血药浓度达峰值,分布于细胞外液,蛋白结合率为90%,作用持续6~12小时。半衰期为4.5~6.5小时。在肝内代谢氧化而失活,代谢物约85%由肾排出、约8%由胆汁排出。

适应证

适用于2型糖尿病的治疗。在经饮食控制、运动治疗后血糖仍高者可选用甲苯磺丁脲。因甲苯磺丁脲作用缓和,更适用于轻、中度的老年糖尿病患者。但对2型糖尿病中胰岛功能差者多无效。不适用于糖尿病酮症酸中酮症酸中毒、高渗性昏迷等重症的抢救。此外,甲苯磺丁脲可用于胰岛肿瘤的诊断。[6] 

禁忌

下列情况应禁用:

Ⅰ型糖尿病人;

Ⅱ型糖尿病人伴有酮症酸中毒、昏迷、严重烧伤、感染、外伤和重大手术等应激情况;

肝、肾功能不全者;

对磺胺药过敏者;

白细胞减少的病人。 

用法用量

口服 常用量一次0.5g,一日1~2g。开始在早餐前或早餐及午餐前各服0.5g,也可0.25g,一日三次,于餐前半小时服,根据病情需要逐渐加量,一般用量为每日1.5g,最大用量每日3g。[6] 

静脉注射1g甲苯磺丁脲钠盐(溶于20ml生理盐水中),2min内即见血糖下降,维持3h左右。此反应特异,可用作诊断,但应防止低血糖的发生。[5] 

不良反应

1.甲苯磺丁脲作用缓和,很少引起低血糖反应。但因甲苯磺丁脲经肝肾代谢,肝肾功能不良者用后有可能发生低血糖反应,如出现饥饿感、心悸、出虚汗、手抖、乏力等。应立即停用此药,进食或口服糖水,重者需静脉应用葡萄糖。

2.胃肠道反应:较常出现的有食欲缺乏、上腹部烧灼感、恶心、腹泻等。可改为饭后服药,从小剂量开始加服抗酸药可使症状缓解。

3.过敏反应:偶见皮疹、发热等。

4.血细胞减少:偶可出现白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少等,应停药对症处理。 

分子结构数据

1、摩尔折射率:70.76

2、摩尔体积(m/mol):228.2

3、等张比容(90.2K):583.5

4、表面张力(dyne/cm):42.7

5、极化率(10cm):28.05[2] 

5、极化率(10cm):28.05[2]

化学品安全说明书(MSDS)

类别:有毒物质
毒性分级:高毒
急性毒性:口服-大鼠 LD50: 2490 毫克/公斤;;口服-小鼠 LD50: 490 毫克/公斤
可燃性危险特性:热分解排出有毒氮氧化物,,硫氧化物烟雾
灭火剂:水,干粉, 二氧化碳, 泡沫 

甲苯磺丁脲储运特性

库房低温通风干燥; 与食品原料分开存放

注意事项

1.下列情况应慎用:体质虚弱、高热、恶心和呕吐、甲状腺功能亢进、老年人。
2.用药期间应定期测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝、肾功能,并进行眼科检查等。
孕妇及哺乳期妇女用药:1.动物试验和临床观察证明磺酰脲类降血糖药物可造成死胎和胎儿畸形,孕妇禁用。2.本类药物可由乳汁排出,乳母不宜服用,以免婴儿发生低血糖。
老年用药:老年病人及有肾功能不全者对本类药的代谢和排泄能力下降,用药量应减少,不宜用长效制剂。

与其它药物的相互作用

1.与抗凝血药如双香豆素等同服,后者可抑制药物代谢酶,使甲苯磺丁脲代谢减慢,降血糖作用增强。此外,甲苯磺丁脲与血浆蛋白结合率较高,可置换已与血浆蛋白结合的双香豆素,从而使抗凝血作用增强。故两药应避免合用。

2.与氯霉素合用,后者可抵制肝脏微粒体内药酶的活性,使甲苯磺丁脲的代谢减慢,半衰期延长,降血糖作用延长。

3.与利福平合用,后者为强肝微粒体酶诱导剂,此酶加速甲苯磺丁脲的代谢,使其血浓度降低,降血糖作用减弱。

4.与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、磺胺药、丙磺舒等合用,后者能竞争性地与血浆蛋白结合,使甲苯磺丁脲游离药物浓度上升,降血糖作用增强。

5.与噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、生长激素、胰高糖素、口服避孕药、苯妥英钠、碳酸锂、巴比妥类等药合用,后者能使血糖升高,降低甲苯磺丁脲的降血糖作用。

6.与氯丙嗪合用,后者能抑制胰岛素的释放,使肾上腺素分泌增加,使血糖升高。

7.与β受体阻断剂合用,后者能抑制甲苯磺丁脲促使胰岛素释放的作用,使降糖作用下降。

8.芬氟拉明能增加骨骼肌对葡萄糖的吸收,使血糖降低。与降糖药合用有相加作用。

9.单胺氧化化酶抑制剂(MAOI)能促使胰腺释放胰岛素,与甲苯磺丁脲合用时,甲苯磺丁脲能加强MAOI的作用。

10.咪康唑、奎宁或奎尼丁有降血糖作用,与甲苯磺丁脲合用时应适当减少甲苯磺丁脲用量。

11.甲苯磺丁脲能增强乙醇毒性,治疗期间应戒酒。 

甲苯磺丁脲中毒

胃肠道吸收,30min起效。适用于胰岛素损害不严重的轻、中度糖尿病病人。常用量每次0.5~1.0g,1~2g/d。对磺胺过敏者不宜用本药。

临床表现

1.常规用药时,可发生腹胀、腹痛、厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应及肝脏损害。

2.过量服用可引起低血糖反应。

3.过敏反应:皮肤瘙痒、出现红斑、荨麻疹、剥脱性皮炎、白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少等。

诊断

甲苯磺丁脲中毒的诊断要点为:

有甲苯磺丁脲应用史,出现上述表现。

治疗

甲苯磺丁脲中毒的治疗要点为:

1.出现低血糖反应时立即食用糖类。

2.为减轻胃肠道反应可改为饭后服药;从小剂量开始,加用抗酸剂可减轻或防止症状。

3.发生过敏反应立即停药,并予抗过敏治疗。

4.出现肝脏毒性,立即停药,可迅速恢复;可同时给予保肝治疗。

成品药

甲苯磺丁脲片为降血糖药。刺激胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素,先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能;通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用,抑制肝糖原分解和糖原异生作用,肝生成和输出葡萄糖减少;也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用(可能主要通过受体后作用),因此,总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。本品为白色片。与酒精同服时,可以引起腹部绞痛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红和低血糖。与β受体阻滞剂同用,可增加低血糖的危险,而且可掩盖低血糖的症状,如脉率增快、血压升高;小量用选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔(atenolol)和美托洛尔(metoprolol)造成此种情况的可能性较小。

氯霉素、胍乙啶、胰岛素、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、羟保泰松、丙磺舒、水杨酸盐、磺胺类与本品同时用,可加强降血糖作用。肾上腺皮质激素、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿剂、甲状腺素可增加血糖水平,与本类药同用时,可能需增加本类药的用量。香豆素类抗凝剂与本类药同用时,最初彼此血浆浓度皆升高,但以后彼此血浆浓度皆减少,故需要调整两者的用量。